Pediatría
ISSN impreso:0120-4912
e-ISSN:2444-9369
DOI: 10.14295/rp.v56i3.295
Artíuclo de Revisión
Memoria inmunológica y reinfección por SARS-CoV-2/COVID-19
Immunological Memory and Reinfection by SARS-CoV-2/COVID-19
Angélica María Forero Ladinoa*, Paola Rivadeneira Santacruzb, Ana María Ospina Delgadob, Juan Pablo Rojas Hernándezc
a. Pediatra, Universidad Libre Seccional Cali, Cali, Colombia. Grupo de Investigación en pediatría (GRINPED) COL 0142019.
b. Médico general, Universidad Libre seccional Cali, Colombia.
c. Infectólogo pediatra. Magíster en Epidemiología. Docente de postgrado de Pediatría, Universidad Libre Seccional Cali. Fundación Clínica Infantil Club Noel. Cali, Colombia. Estudiante de Doctorado en Salud, Universidad del Valle, Colombia. Grupo de investigación en pediatría (GRINPED).
Aceptado: 25 de abril de 2021. Recibido: 9 de septiembre de 2022.
*Autor de correspondencia: Angélica María Forero Ladino* Correo electrónico: angelicaforero02@gmail.com
Cómo citar: Forero Ladino AM, Rivadeneira Santacruz P, Ospina Delgado AM, Rojas Hernández JP. Memoria inmunológica y reinfección por SARS-CoV-2/COVID-19. Pediatr. 2023;56(3):e295.
Editor: Álvaro León Jácome Orozco
Resumen
Antecedentes: El síndrome respiratorio agudo severo por Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), es un tipo de coronavirus causante de la enfermedad por coronavirus (COVID-19), el cual se ha convertido en un importante problema para la salud pública mundial por la pandemia desencadenada y su alta transmisibilidad y mortalidad.Desde el inicio de la pandemia por SARS-CoV-2/COVID-19, se ha generado múltiples interrogantes como la producción de memoria inmunológica y aparición de casos de reinfección por el mismo virus. Objetivo: Realizar una revisión acerca de las características microbiológicas, clínicas, memoria inmunológica y reinfección por SARS-CoV-2. Conclusiones: La infección por SARS-CoV-2 en pacientes con enfermedad leve se ha relacionado con inmunidad protectora durante tiempo limitado, lo cual podría explicar la presentación de casos de reinfección posterior al evento inicial con demostración de producción de anticuerpos tipo Inmunoglobulina G (IgG).
Palabras clave: COVID-19; Pandemia por el Nuevo Coronavirus 2019; sistema inmunológico; inmunidad innata; inmunidad adaptativa
Abstract
Introduction: The severe acute respiratory syndrome by Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), is a type of coronavirus that causes the coronavirus disease (COVID-19), which has become a major problem for global public health due to the pandemic triggered and its high transmissibility and mortality. Since the beginning of the SARS-CoV-2 / COVID-19 pandemic, multiple questions have been generated, such as the production of immunological memory and the appearance of cases of reinfection by the same virus. Objetive: Review the microbiological and clinical characteristics, immunological memory and reinfection by SARS-CoV-2. Conclusions: The infection by SARS-CoV-2 in patients with mild disease has been associated with protective immunity for a limited time, which could explain the presentation of cases of reinfection after the initial event with demonstration of production of Immunoglobulin G antibodies (IgG).
Keywords: COVID-19; 2019 New Coronavirus Pandemic; immune system; innate immunity; adaptive immunity
Introducción
A finales del año 2019, se identificaron múltiples casos de pacientes con síntomas como fiebre, mialgias, tos, dificultad para respirar que cursaban con neumonía de etiología desconocida, en la ciudad Wuhan, China1, posteriormente en enero 2020 se realizó la identificación del virus en liquido de lavado broncoalveolar en tres pacientes con aislamiento genético del virus denominado nuevo coronavirus de 2019 (2019 n-CoV)1,2,3.
Los coronavirus son un grupo de microorganismos que se descubrieron por primera vez en 1960 en cavidades nasales de pacientes que presentaban resfriado común2, estos pertenecen a la familia coronaviridae, distribuidos en cuatro géneros: alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus y Deltacoronavirus3, con identificación de siete especies que pueden infectar al humano3. SARS-CoV-2 es el séptimo coronavirus identificado, transmitido al humano por animales como murciélagos y pangolines4. Este virus pertenece al género betacoronavirus, posee genoma de ARN simple, con morfología esférica y presencia de picos o “spikes”4, su estructura comprende la nucleocapside asociado a la proteína de la nucleocapside (N) y una envoltura externa conformada por proteínas denominadas spike (S), membrana (M) y de envoltura (E), cuyas funciones comprenden la unión del virus al receptor, mantener la unión con la nucleocapside y al material genético y liberación del virus posteriormente4,5.
Cuando el virus ingresa a las células, hay una interacción del dominio de unión al receptor (RBD) de la glicoproteína viral Spike con la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE2), el cual funciona como receptor del virus en las células diana6. No obstante, la respuesta inmune se puede clasificar en dos momentos. Primero, durante la incubación y etapas que no llevan a un estado de gravedad, se da una respuesta inmune adaptativa especifica, la cual se necesita para eliminar el virus y evitar la progresion a etapas severas7.
Las células del sistema inmune adaptativo son las que predominan en la memoria inmunológica, respondiendo a la mayoría de las infecciones virales agudas (células B y T) que se unen a antígenos virales por medio de sus receptores, los cuales se van a activar, diferenciar y secretar moléculas efectoras que van a controlar la infección en curso. Una vez resuelta la infección, el 90 % de esas células efectoras van a morir y el 10% van a persistir como células de memoria que son las que van a permanecer por un periodo de tiempo para responder a una nueva infección, generando así, memoria inmune6.
Materiales y métodos
Se realizo una revisión de artículos en español e inglés, usando términos estandarizados, sobre las bases de datos PubMed, ScienceDirect y Medline relacionados con la enfermedad.
Discusión
Para lograr una infección y transmisión de las células, el virus interacciona entre el receptor de su proteína y ACE2 en las células huésped. Sin embargo, se ha demostrado que se han producido anticuerpos específicos en la proteína y el receptor de unión durante la primera respuesta de infección, neutralizando así el virus in vitro e in vivo. Por lo cual, esto podría contribuir a una protección de la reinfección si se expresan por las células del sistema inmune adaptativo6.
La actividad de los linfocitos T es inusual, en tanto que no son capaces de producir efectos citotóxicos o fagocitarios, es decir, no pueden aniquilar la célula huésped infectada o el patógeno sin la ayuda de otras células inmunitarias ya que se consideran inútiles contra una infección8. Es por esto, que las células TCD4+ de memoria van a ayudar a activar las células B de memoria específicas de patógenos y a secretar citocinas para así activar las células innatas, mientras que las células CD8+ si pueden eliminar las células infectadas por el virus SARS-CoV-2, reduciendo así la posibilidad de transmisión.
Las respuestas inmunes humorales se caracterizan por una secreción de plasmocitos de anticuerpos de baja afinidad y de corta duración, con posterior respuesta del centro germinal, produciendo células B de memoria específicas de alta afinidad y células plasmáticas secretoras de anticuerpos de larga duración, los cuales pueden ser detectables durante meses o años, dependiendo del tipo de infección9.
Los individuos con un nivel elevado de células TCD4+ de memoria que reconozcan SARS-CoV-2 generan una respuesta inmune más rápida y potente frente a una reinfección, así mismo, como disminuye la gravedad de la enfermedad. Son las células TCD4+ foliculares de memoria, las que facilitan una respuesta mediada por anticuerpos neutralizantes de manera elevada y más rápida contra SARS-CoV-210. Todo lo anterior se logra, cuando las células T de memoria CD4+ Y CD8+ facilitan la inmunidad antiviral de manera localizada a nivel pulmonar y nasofaringe una vez haya pasado determinado tiempo después de la exposición vírica. Manteniendo así las CD8+ de memoria en la protección contra infecciones virales. Ahora bien, al estar la respuesta inmune protectora alterada, el virus tendrá la capacidad tanto de diseminarse como ser el causante de la destrucción masiva de tejidos, especialmente en órganos donde hay una elevada expresión de ACE2. En esta etapa, la hiperactivación de las células de la respuesta inmune y la liberación de citocinas conocida también como la tormenta de citocinas, induce el daño en órganos como pulmón, intestino, riñón e incluso daño hepático, siendo esto el cuadro severo causado por SARS-CoV-27.
En ausencia de memoria inmunológica, aun sobreviviendo la exposición a un patógeno por primera vez, no garantiza que ante una segunda infección será vencida, puesto que, diferentes variables pueden contribuir en el desenlace de segundas infecciones; dicho de otra forma, tanto la dosis infecciosa como la respuesta del sistema inmune, son alterados por variables como nutrición, envejecimiento, enfermedades concomitantes, entre otros factores de relevancia11.
La apropiada respuesta adquirida incluye una adecuada respuesta Th1 con la consiguiente inducción de citotoxicidad dada por LT y NK, anticuerpos IgM que son los encargados de activar la vía clásica del complemento, al opsonizar células infectadas, produciendo complejos inmunitarios IgM SARS-CoV-2 y más adelante IgG de memoria, lo cual hace que se evite la viremia y genere protección a futuro. En caso de volver a tener contacto con el virus, la producción de IgA en mucosas evitara la adherencia de el mismo a su receptor ACE, sin embargo, se desconoce la duración y eficacia de estos procesos a largo plazo11.
Se ha logrado estudiar que aquellas personas que desarrollen una enfermedad leve pueden obtener una memoria inmune a futuro que los pueda proteger de una reinfección del SARS-CoV-2, disminuyendo así la transmisión y promoviendo la protección colectiva11.
La memoria inmunológica propicia un aumento de probabilidad para sobrevivir a infecciones posteriores por el mismo patógeno al igual que una protección cruzada contra patógenos similares o contra nuevas cepas de un patógeno. Con relación al virus SARS-CoV-2, lo anterior aún no está claro, sin embargo, se han encontrado respuestas de células T al virus en personas no expuestas. Es improbable que la memoria inmunológica sea mecanismo adoptado por la evolución para así mejorar las poblaciones de una especie aumentando así la susceptibilidad de los individuos mayores a enfermedades infecciosas emergentes. Esta memoria resulta de un mecanismo que coopera a prolongar la vida útil de las personas12.
Ante la pandemia actual causada por SARS-CoV-2, la comunidad científica y la industria farmacéutica ha desarrollado múltiples vacunas. Las vacunas a base de ácido nucleico que incluye tanto los vectores virales, como el ADN plasmídico (ADNp) y el ARNm, son pertinentes para las aplicaciones de respuesta inmediata, dado a la capacidad de producirse por medio de procesos de fabricación rápidos. Posterior a la vacunación, en el caso de vacunas a base de ácido nucleico simulan una infección viral con el objetivo de expresar los antígenos de la vacuna in situ, como consecuencia hay una respuesta por parte de las células T humorales y citotóxicas. Resultando una ventaja para la eliminación de agentes infecciosos. Adicionalmente, existen unas propiedades adyuvantes intrínsecas dadas por el reconocimiento por receptores de reconocimiento de patrones específicos (PRR) y la inducción de respuestas inmunes innatas, necesarias para la maduración de células dendríticas, necesarias para optimizar la inducción de respuestas inmunes adaptativas en un futuro13.
Las vacunas de ARNm, no induce a la producción de partículas infecciosas y tampoco se integra en el genoma de las células huésped. Entonces, es posible que para la expresión de antígenos in situ, se administre y así no expresar antígenos complejos sin restricciones de empaquetamiento. Por su parte, el ARNm al transcribirse in vitro, la vacuna se administra y esta usa la célula huésped para la traducción in vivo en el antígeno respectivo, de esta manera, se imita la infección viral para provocar respuestas inmunes humorales y celulares. Este tipo de vacunas va a producir quimiocinas y citocinas como IL-2 y el factor de necrosis tumoral (TNF)14.
Desde el inicio de la infección se han realizado múltiples estudios para evaluar el comportamiento del virus, sin embargo, aún quedan muchos interrogantes por responder, dentro de los cuales, está la preocupación de la posibilidad de reinfección. Un estudio realizado por la escuela de medicina de Mount Sinaí, revelan datos de pacientes infectados por el virus con manifestaciones leves a moderadas que desarrollaron anticuerpos IgG contra la proteína “spikes” con títulos estables durante al menos 3 meses15. En la literatura se han documentado varios casos reinfección por SARS-CoV-2 en diferentes partes del mundo como Hong Kong, Estados Unidos, Bélgica, Ecuador e India16. Como el caso de un hombre de 46 años en Quito, Ecuador quien presento síntomas y prueba de RT-PCR positiva en mayo de 2020, posteriormente en julio del mismo año, nuevamente presento síntomas de mayor severidad con prueba de RT-PCR positiva y con la misma prueba negativa en agosto de 2020, además se realizaron pruebas cuantitativas de anticuerpos con técnica de ELISA, con resultados IgG e IgM positivos, con secuenciación del genoma, en donde el análisis filogenético reporto que la primera infección pertenecía al clado 20A, linaje B1 p9 y la segunda infección reporto clado 19B, linaje A1.1. No reportaron mutaciones compartidas y con base en estos resultados, concluyeron que las dos variantes resultaron de evoluciones distintas17. En Hong Kong, se presentó el caso de un hombre de 33 años quien presento síntomas respiratorios y fiebre, con diagnostico confirmado por RT-PCR positiva en marzo y posteriormente en agosto de 2020, se realizó una prueba de tamizaje, dando positivo nuevamente con prueba RT-PCR, en esta segunda ocasión estaba asintomático, con IgG positiva18; respecto al análisis genómico de la primera infección, con genoma clado 19ª, linaje B.2 y la segunda infección pertenece al genoma viral clado 20ª, linaje B 1.7919. En Estados Unidos se describió también el caso de un hombre de 25 años, previamente sano, quien presento infección en abril de 2020 confirmada por RT-PCR, con posterior recuperación y 48 días después presento nuevamente prueba RT-PCR positiva, con progresión de la enfermedad más severa, requiriendo hospitalización y soporte de oxígeno; la secuenciación del genoma viral reporto que ambos especímenes pertenecían al clado 20C y la secuenciación del genoma de la primoinfeccion y la reinfección diferían, con aparición de anticuerpos positivos posteriormente21.
Según los reportes de la literatura, se han podido demostrar que la población pediátrica presenta menos afectación por SARS-CoV-2 respecto a los adultos, en su mayoría con manifestaciones leves y con pocos casos de enfermedad grave21. El primer caso reportado en pacientes pediátricos con esta infección se presentó en un niño 10 años, en la ciudad de Shenzhen, china22, posteriormente se han llevado a cabo estudios como el presentado por Guo et al, en el cual realizaron un análisis retrospectivo en niños de 0 a 14 años, logrando demostrar que la ruta principal de contagio fue el entorno familiar; de los 341 niños ingresados al estudio, 20 (5,9 %) fueron asintomáticos, 318 (93,3 %) niños fueron diagnosticados con manifestaciones leves o moderada, 2 (0,6 %) de los niños presentaron signos de dificultad respiratoria aguda y 1 (0,3 %) presento insuficiencia respiratoria y shock23.
Según revisiones realizadas hasta el 81 % de los pacientes pediátricos cumple criterios de infección no complicada o leve, dado por síntomas como fiebre, odinofagia, anorexia, cefalea, hiposmia, tos, taquipnea21,24. El 14 % de los niños progresa a enfermedad grave, dado por tos, cianosis, desaturación, signos de dificultad respiratoria, alteración del estado de conciencia, trastornos de coagulación, afectación miocárdica, alteración gastrointestinal, falla renal (12,18) y el 5 % terminan en estado crítico dado por Síndrome de Distres Respiratorio Agudo (SDRA), insuficiencia respiratoria, falla multiorgánica o encefalopatía21,25.
El diagnóstico y tratamiento temprano es necesario para prevenir la progresión de la enfermedad y complicaciones26. Hasta el momento no hay evidencia clínica suficiente para indicar un tratamiento específico para la infección por SARS-CoV-2, sin embargo, se cuenta con datos clínicos que se utilizan para realizar recomendaciones para pacientes con sospecha o infección confirmada18. La mayoría de los pacientes pediátricos expresan manifestaciones leves, con buen pronóstico y resolución de 1 a 2 semanas después del inicio de la enfermedad27.
Conclusión
Los individuos recuperados desarrollaran anticuerpos IgG específicos contra SARS-CoV-2 y plasma neutralizante, así como las células B y T de memoria específicas del virus que no solo persistieron, sino que en algunos casos aumentaron numéricamente después de la aparición de los síntomas en un aproximado de 3 meses. También los linfocitos de memoria específicos de SARS-CoV-2 tuvieron características asociadas con una potente inmunidad antiviral: las células T de memoria secretaron IFN-γ y se expandieron al reencontrarse con el antígeno, mientras que las células B de memoria expresaron receptores capaces de neutralizar el virus cuando se expresaron como anticuerpos. Lo anterior demostrando que dicha infección con presentación clínica leve provoca linfocitos de memoria que persisten y muestran características funcionales asociadas con la inmunidad protectora antiviral.
En el momento se continúan realizando estudios de investigación acerca de este tema, se podría considerar que tanto la memoria inmunológica celular como humoral contra SARS CoV2/COVID 19, ya sea al enfermarse o al vacunarse, ocasiona una protección temporal y esta última impacta de manera importante en la prevención de infecciones leves como severas.
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